Мутация в гене STAT3 приводит к неонатальному диабету

Дефектный ген STAT3 может привести к нарушения развития поджелудочной железы и, как следствие, неонатальному сахарному диабету.

67
просм.
Спящий ребенок на руках у девушки
Спящий ребенок на руках у девушки

Исследователи из Университета Хельсинки, Финляндия, обнаружили механизм, посредством которого мутация в гене STAT3 приводит к нарушению развития поджелудочной железы и к диабету у детей.

Неонатальный сахарный диабет (НСД) или диабет у детей в возрасте до шести месяцев представляет собой редкую форму диабета, вызванную мутацией в генах, играющих решающую роль в развитии или функционировании бета-клеток. Примерно в половине таких случаев болезнь становится перманентной (ПНСД). До настоящего времени мутации в более чем 20 генах были определены как вызывающие перманентный тип неонатального диабета.

В отличие от диабета 1-го типа, у пациентов с НСД обычно отсутствуют аутоантитела, связанные с диабетом. Однако недавно было обнаружено, что мутации, которые активируют ген STAT3, могут приводить к неонатальному сахарному диабету, включающего в себя сильное аутоиммунное воздействие.

Установлено, что мутация, которая наиболее интенсивно активировала ген STAT (K392R), вызывает самую тяжелую форму неонатального диабета. Мутация была обнаружена в 2014 году у финского пациента, у которого при рождении были высокие уровни бета-клеточных антител и недоразвитая поджелудочная железа. Позднее у пациента развилось несколько аутоиммунных проявлений в различных органах.

В новом исследовании под руководством профессора Timo Otonkoski было рассмотрено влияние мутации STAT3 на развитие поджелудочной железы за счет использования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК), полученных из клеток кожи пациента. Исследование было опубликовано в Cell Reports.

Влияние мутированного протеинового механизма STAT3, который мы обнаружили, объясняет слаборазвитую поджелудочную железу и раннее развитие диабета даже без участия аутоиммунного механизма.

Jonna Saarimäki-Vire, первый автор статьи

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, полученные из клеток кожи, дифференцировались в клетки островковых клеток поджелудочной железы посредством комплексного метода in vitro, отражающего нормальное развитие поджелудочной железы у людей. Перед дифференцировкой точечная мутация в клетках пациента была восстановлена ​​с использованием изменения генома CRISPR-CAS9. После этого было возможно сравнить дифференцировку клеток пациента во время развития поджелудочной железы в двух видах генетически сходных клеток: больных, несущих мутацию болезни, и здоровых, после терапии изменения генома.

Результаты показали, что дефектный белок STAT3, продуцируемый клетками пациента, приводит к преждевременной дифференцировке клеток-предшественников поджелудочной железы в эндокринные клетки, которые синтезируют инсулин или глюкагон. Результаты были отчетливо видны как в in vitro, так и в клетках, трансплантированных мышам, что позволило исследователям изучать развитие клеток на протяжении более длительного периода времени.

Профессор Timo Otonkoski и исследователь Diego Balboa, который отвечал за редактирование генома, отмечают, что хотя мутация редка, исследование имеет под собой более широкую перспективу.

Эти результаты показывают ранее неизвестное значение гена STAT3 в качестве фактора развития поджелудочной железы, а также успешное использование новых технологий использования стволовых клеток и методы изменениягенома, которые позволяют проводить высокоточный анализ механизмов, лежащих в основе болезненных мутаций. Мы намерены в будущем использовать тот же подход к изучению других генов диабета.

Timo Otonkoski, автор исследования