Гены C1GALT1 и C1GALT1C1 играют роль в развитии IgA-нефропатии

Доказана роль C1GALT1 и C1GALT1C1 в этиологии IgA-нефропатии. Впоследствии открытие может привести к созданию новых эффективных лекарств.

32
просм.
Почки
Почки

Используя международные исследования генома, подтвержденные клеточными экспериментами, исследователи идентифицировали два гена, которые играют роль в развитии гломерулонефрита.

Полученные результаты дают ответы на вопросы о причинах возникновения и дальнейшего развития IgA-нефропатии, аутоиммунной болезни почек, вызывающей почечную недостаточность. Выводы имеют отношение не только к IgA-нефропатии, но и к другим заболеваниям с аналогичными основными молекулярными дефектами, такими как воспалительное заболевание кишечника, некоторые типы патологий крови и рака.

Очень мало известно о причинах IgA-нефропатии, поэтому наше открытие представляет собой важный шаг в направлении разработки лучших методов лечения этой болезни.

Krzysztof Kiryluk, ведущий автор исследования

Исследование, проведенное учеными из Колумбийского университета и Университета штата Алабама в Бирмингемской школе медицины, было опубликовано в феврале в PLOS Genetics.

Гены, которые оказались причастны к гломерулонефриту, участвуют в O-гликозилировании. О-гликолизирование — это процесс, в ходе которого происходит присоединение одного-двух углеводных остатков преимущественно по серину и триптофану, но иногда и по другим аминокислотным остаткам. Невозможность добавить определенный углевод (галактозу) в боковые цепи сахаров (О-гликанов) на сыворотке IgA1 приводит к синтезу аномального IgA1.

Впоследствии, этот процесс приводит к образованию патогенных иммунных комплексов, которые могут вызывать повреждение фильтрующих структур почек. У около половины пациентов с IgA-нефропатией это заболевание прогрессирует, что в конечном итоге может привести к почечной недостаточности. К сожалению, в настоящее время нет способа полностью избавить человека от IgA-нефропатии. Однако, некоторые лекарства, наряду с контролем артериального давления, могут замедлять прогрессирование патологии.

Это первое в истории исследование, направленное на ассоциацию с геномными соединениями, в котором приняли участие 2633 пациента со всего мира. Благодаря высокопроизводительному анализу крови, проведенному в лабораториях Zina Moldoveanu и Jan Novak, докторов философии и профессоров микробиологии, стало возможными выявление дефектного O-гликозилирования сывороточного IgA1.

В анализе использовался карбогидрат-связывающий лектин, обнаруженный в коричневой садовой улитке. Этот лектин связывает углеводные группы на сыворотке IgA1 с галактоза-дефицитными О-гликанами.

Анализ на основе лектинов был первоначально представлен Milan Tomana и Jiri Mestecky, учеными из Университета Алабамы в Бирмингеме в начале 1990-х годов, а в 2007 году Zina Moldoveanu и его коллегами был разработан количественный анализ. Этот тест, используемый для анализа уровней галактоза-дефицитных IgA1, одного из биомаркеров IgA-нефропатии, в таком большом числе субъектов позволил добиться интересных результатов.

Для начала, ученые показали, что уровни галактоза-дефицитных IgA1 остаются стабильными в течение четырех лет, и до 2/3 пациентов с IgA-нефропатией имели высокие уровни галактоза-дефицитных IgA1. Затем они попытались найти связь между естественно происходящими изменениями ДНК (однонуклеотидными полиморфизмами) и уровнями галактоза-дефицитных IgA1 у жителей Европы и Восточной Азии.

Две области ДНК, одна на хромосоме 7р21.3 и другая на хромосоме Xq24, показали значительную взаимосвязь с галактоза-дефицитными IgA. Области коррелировали с генами C1GALT1 и C1GALT1C1. В совокупности эти два участка объясняют около 7% галактоза-дефицитных вариантов IgA1 у европейцев и 2% у восточных азиатов.

Гены C1GALT1 и C1GALT1C1 делают белки критическими для правильного O-гликозилирования молекул IgA1. Ген C1GALT1 кодирует фермент-катализирующее добавление галактозы к O-гликанам, а C1GALT1C1 кодирует белок, который выступает в качестве некой защиты для фермента во время его синтеза.

Роль обоих генов была подтверждена Colin Reily, доктором философии, преподавателем нефрологии, путем экспериментов с выборочным отключением C1GALT1 и C1GALT1C1 в клетках, синтезирующих IgA1. Эти клетки были выделены из образцов крови больных IgA-нефропатией и здоровых участников исследования, отобранных Bruce A. Julian, профессором нефрологии в Университете штата Алабама в Бирмингемской школе медицины.

Тест подразумевает собой разрушение siRNA (малых интерферирующих РНК) в клетках, продуцирующих IgA1 и последующее определение изменения содержания галактозы в IgG1-ассоциированных O-гликанах. Разрушение каждого из этих двух генов приводило к увеличению синтеза галактоза-дефицитных IgA1, секретируемых клетками обеих групп. Krzysztof Kiryluk говорит, что около 43% генетической изменчивости, лежащей в основе IgA1-нефропатии, по-прежнему необъяснимы. В настоящее время проводится исследование значимости влияния галактоза-дефицитных IgA1, в котором принимает участие около 10000 пациентов.

Аномальное О-гликозилирование наблюдается не только у галактоза-дефицитных IgA1 в IgA-нефропатии, но также и у гликанов других белков при таких заболеваниях, как язвенный колит, болезнь Крона, некоторых видах заболеваний крови и онкологии. Однако, большое количество различных ферментов, участвующих в гликозилировании белков, их клеточной или ткане-специфической активности, а также сложное разнообразие углеводных структур, связанных с белками, были барьерами для понимания критических стадий и регуляции гликозилирования белка.